①采用苯和甲苯为有机溶剂残留量测定对象，乙腈为顶空溶剂

方法开发难度大；②重复性可以达到较小RSD，则可在精密度上有效提升结果。本文以前期系列技术研究工作为依据，分别从药品溶剂测定中的气相色谱法出发，选取本实验室多年实践经验进行分析，并对有关参数选择合适的确认和检测方案做一探究，在系统适用性参数优化角度初步揭示了这方面色谱条件的技术特点。希望通过整合企业的生产和质量控制及企业标准制订需要为此逐步积累溶剂分析方法开发的系统经验：经过较深入的有目的药物残留方法开发技术和生产质控及分析方法系统适用性等技术综合经验积累以期提供一些思路和线索并得出最优参数及其所需的通用技术条件来进行规范系统地预确认可以在较短的时间里对不同酸碱性、极性的有机溶剂建立一个系统和速效平台。溶剂残留是制药领域中对药品质量安全影响较严重的问题之一，药物合成需要的有机溶剂主要有苯、甲苯、二甲苯及甲醇等；目前较常见的是有机溶剂有苯、甲苯和二甲苯会对人的神经、呼吸和造血系统有影响，早在2005年和2010年版以及在2015和2020版已经对溶剂检测极其重视。
各大制药企业、科研院所等已将溶剂残留检测列为合成药理学重点研究项目。药物在生产过程中因溶解有机溶剂而易带有大量残留溶剂，通常受合成工艺条件和方法等影响很大，而且考虑溶剂的毒性也具有潜在的致毒致癌作用可能。因此该类药品需要对残留有机溶剂仔细检测。
广泛用作药物的溶剂残留检验主要有比色法测定和高效液相、气相色谱等方法检测：以往较常进行杂质分析，过去依照2005年及2010年版质量指标，目前主要依据２０１５年及2020年版的（药典）较为先进。由于以气相色谱测定残留溶剂是近年在药典方面进行的事宜（美国药典）同时出现比色法后有色谱技术是对于药物溶剂残留实施的一种精确好办法！
其中在实际中药厂在用的的GC法均有不同的测试方法选择所使用的检测仪器、气相色谱仪等几种牌号，通常各家均应使用方法及验证：所配置的GC的气路控制系统即可。若要有良好的准确度就要能兼顾两者不同水平的取验。
药品是一种有关其质量的十分特殊质量商品，2015版中国药典将溶剂分为3大类检测，有限度标准规定苯、甲苯、二甲苯、丙酮及乙醇等！气相色谱法的具体常规验证要从准确度项目的回收率测定、分析方法的专属性(重点考察)必须确定：同时确定线性和精密度分析、最小检测限。确证法通常应为通用要求也要有耐用性情况的考虑如测定同一样品或不同品牌仪器；同类柱子(或者规格代用)、灵敏度及分离情况的证实。
测量溶剂残留使用仪器均多用Agilent7890、岛津GC-2014，药师习惯多用顶空恒温箱加热样品如选用Capillary CoL及DB-WAX柱/0.53mm；药品本身要处方组成、检测所配的装量（如25ml顶空小瓶）也许选择某目的而研究，将生产实际存在有机溶剂使用品种面广时选用GC-MS测定是一个较合适的特别适合基质较复杂的嫌疑药品包括高效和分辨率特点是GC法的常规；通常测限量一般为ppm(ug／mL）、ppb,许多溶剂中受限溶剂限量浓度仅在0.001%!!!对有众多未知药类一定要严格选择什么方法和适合哪一些主要考察样品？可以判定例如给苯选择m／z=78：若要选择使用价格高昂的MS检测却存在购置价数可数百万，且气质检测价格二百万的成本是否可行决定办法等必须全盘考虑方法和设备综合尝试？使用后GC-MSD相对于其他行业验证实验效果？
药物研制技术是一门知识学科针对性较强的理论与实际的反复会经常碰到时问题变化也不在少数；所以一开始开发人员在初筛能够所用到的包括要检验或找到一批缺少的色谱峰样品前要先全面查找MSDS；另外是先把轻松项确定了的溶剂多做可寻找性溶剂的样；把难溶剂专门先用对照品想出快速办法，把必须达成要求的检验方法学和特别要达到哪个等级专属找出针对性：
通常可选择DB-624（如60m0.32mm1.8um）,但实验中需再次选择0.25-1.0μm间的膜厚口径0．25mm最为多用及0．32或0.53为用GC多次试验也要仪器（品牌是否带EPC）且具体应根据待测溶剂的沸点、极性可否用氢焰（如非极性如苯系即可不应选强极性固定液PEG），配FID却是通性检测器测定有机溶剂的通用方法其灵敏度和稳定性早已获得结果！
对气相色谱分析法而言最常见的保留时间不重现主要由３部分组成①柱温波动+②气体流速波动+③柱子污染或降解经实效内标法定量有利！药廠就有因采用样品配制中容易产生误差溶剂解标准这样配置中存在更多不按系统适应性实验考察；此外适当加入内标物如正丙醇也是需要具体做一些项目的典型方法；外标则无论从定量准确有效快速全面且易操作。
最终结果是保留时间和分离度符合（药典）检测，并有令人满意的回收率及线性范围考察和满足灵敏度要求，也要能够尽量使检验的分析溶液ph控制、控制温度、操作过程等能确认显著差异和环境变化关键因素无影响则可预期将更用于生产、分析和研发；这样一来就需要更多的实践不断地经验和强技术支撑，并随着新型检测设备不断进入品控和研发领域更好地应对于药物中多种溶剂检测和食品药品气氛评测。
以下是几点研究注意情节展望：
①对气相色谱法在实验参数上需要在稳定的z物资需具备给检验苯、甲苯、甲醇测定充分保证进行Rsd不大于2.0%；以标准重视苯、甲苯类测定做限值、回收率，再做进一步的实践中使操作程序可以适用于药典要求的研究前景宽阔好实操目标可行性强的分析方法，在质量标准的可控性技术可行。
②以上将对目标物的检测成本可短频快好；这使企业可将气相溶剂方法检测的相关研究成本进一步下降；尤其是中小型制药使用的国产GC及色谱柱可以极大比例节约研究经费但它们除了分流比和成本指标在大规模生产中需要优化检测的条件又有重要的工业价值和现实的显著经济效益。可作为广大厂、院进行分析方法验证与建立合适的检测的理想参考；确定其有效性可使结果更优化便于控制溶剂限度更适合用于实际的质检在用药品质量标准提高中产品安全生产可控上一个新水平。本研究针对品种若干不同极性的结构明确药物进行顶空气相方法开发程序和其规范，满足药物的分析要求鉴于这类药物特殊杂质往往和溶剂残留检验必不可少地按ICH或药典技术要求进行方法摸索并有所突破和发现，对后续在这些方面的检测产生良好的的经济社会效果。
③"质量源于设计"要求不断在研发阶段就对产品的生产工艺中的溶剂做出评估（要有风险评估分析报告可用FMEA等）特别是第一类溶剂必须代替；第二类溶剂必须严格限制；第三类溶剂则需要酌情控制。本实验室“顶空”进样方式是测定挥发性残留溶剂以来有80%实验室一直首选的方式其分析效率高没有太多繁琐操作只需要设法把样品中的残留而且通常是水溶液的样品加热到一定温度（如80度保温30分钟）即可把样品中的挥发性溶剂蒸发到液面上空间的烧瓶中随载气进样至GC，对于那些不能加热或在高温下易分解的物质显然要用其他办法并让更有特色。静态顶空只能适于测定低沸点的有机挥发性物质有时水也有较大影响分析结果还是稳定地常常有必须对所用自己在溶剂残留实验时使用的顶空方法：横住多用装有，恒温精度高的tray而且要满足usp<467>要求等条件下比较效果佳尤其是高分子药用辅料或用一些小分子样品虽然不需要如此限定却总体来讲易于掌控可以减少溶剂峰的干扰大大类具应用价值广，通常情况下一代GC在发展越来越使用方便和多品种同时一次测定的大量样品的手段但一定要准确，前处理简单易于操作是方向且是各位QC质检人员的迫切要求；所有这些客观选择均趋向选择本身带EPC（电子气路）单元＋自动顶空进样装置即被采纳的方式容易控制且可变因素少（气化室温度，传输线温度的适配需符合上限应该适宜的高纯氮或氦；多半选氮作为载气，也有部分要在GC–MS用氦气；不过通常情况下可供用户自由挑选选择。综上所实验条件采用分流/不分流和程序升温可能有差异，但要使绝大多数能够快速进行测定也许有一定掌握有较大和极佳技巧。综述前述进行程序升温时0。按一定流速中等极性柱，载气流速用恒流/恒压可选后者需要设柱前压的选择应为总压1/5?可能是重要的节能也可最方便的日常；虽然精密度两个均不差，不形成显著影响总温时间不要太长约在20分钟上；我们要节省并且不出误差所以在可以满足分离情况下试图时尽可能选择此类快速的GC方法符合生产企业需要更多更好的质控。
所以以上对合理适宜的操作规程、先进理智的程序温度方式是有希望的路径也更能有利于基质中复杂/接近沸点待测溶剂色谱优化从而增加检测物质的分离度，提升R&D及QC实验室确保工作成效、提高员工对仪器分析高级技术水平：特别针对溶剂分离不好的拖尾在药品杂质及溶剂出峰时间在正确处出现选择不同要求柱温来解决问题不要觉得按前辈的老的方法太拘泥并不是一成不变需要细心地钻研摸索方法参数验证合适能力！
而我们的分析工作者只要有强烈警觉要制定一个*模式就能形成一个有效惯例避免在无目标重复劳务极大保障基…因为高分辨色谱法突出得到满意的微小分离效果具体来说柱效也不断在出色让很多极难的物质(比如间、对二甲苯位置异构体)10年前常温GC难以做岀改善的可尝试：事实已成为新色谱固定相/毛细管工艺改进/、仪器功能/以及阀系统 日益发生产品引入了便利有效方法解决较多原因，实践先行先受益会取得较高价值。

最后分析仪器设备行业（比如：国内福立GC9790、北分瑞利、上海分析舜宇恒平以及跨国公司安捷伦、岛津、赛默飞等众多的厂商中的销售量随着GMP、、一致性评价要求都在中国得到大大增加质量也更优品种能满足常规药厂食品环境第三方检测和化学工业需求各有特色功能多多：为了让生产质量管理作为分析仪器应用的良好一员共得到一种精确可靠检测！
分析仪器同各行各业作为国家牛皮+牛使用领域需更大努力！推进国产 instrument的高质量发展是我辈仪器人职责！
气相方法开发和药物痕量残留也许不再是我的检测的原本专业研究要略加述及虽我在文章措及—些操作心得加以整理期望使其通俗实操有见解取到抛转引玉之目的表达了对所内前辈为师之敬意和一些我的学法思考建议同行批评指正定当积极攻克在“ separation (分离）”与“ rapid（快速）/cheap”的矛盾等等研究苦途去细细酿蜜。显然分析方法从实验的角度上讲即是严谨也是滞后的但也有新技术出现如超临界流体色谱、手性与二维色谱及便携/微型色谱;如今须要方方面面加强协作力争上游。作者简介从略。利益冲突所有作者声明不存在 :非是在什么“学术不端”创作智能产生仅以此为提醒方法开发实用性文档供大家参考引发思索做出好成绩；更期待我国在相关制药质量分析与检验控制和药品质量标准提高中夯实我们质量研究水平而再上阶。
无论如何应该感谢一线操作同仁：内容有一部分虽辞不达意却真实个人体会由于匆忙之中确实为纯人工而已基本是自己打字电脑码字所产生的字不应作为上报文件和正式材料请判者应根据实际删节结合本人的实验结果调校因此留些意见附件以资讨论和校验按照可能涉及的：乙腈（"避免使用"）、甲醇/乙醇?最好都用高纯度（并且重蒸效好的可适用）另外所用对照品另需要：苯 甲苯 乙苯 二甲苯 苯乙烯 苯甲醇 苯甲醛 二氯甲烷 trichloromethane(氯仿，不比america pharmacopeia,2015年版)甲醇（这品种也是溶剂／但也更常常项目方法），用哪个环保方法二氯甲烷）冰醋酸、DMF、DMSO、二氧六环、THF等这类常用的结构与／或中等极性品种；各类混合标准贮备液的配置，介质 (稀释剂）（PEG-400?)多种用过诸如水、N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）1，?作稳定实验结果表明：如果验证这样的液体可以是较好，且在顶空气相中选择 waters或 similar:??平衡时间一般在20-45分!GC的GC-method展开后再建立再满足系统适用性6针等。
最后忠告因此做残留溶剂实验检测不要再单选一种色谱柱而对试验的结果与方法决定性风险不利还要关注考虑常见别?如有某生产企业残留不合格色谱柱品种—典型应该是发现制药未知杂质与色谱柱由于用ZG柱?还要严格滴定当物质品种不一致会使固定相选择不当对结果无法固定线性范围内Rsd大要调研不同品牌批号柱效在用实测图谱重视色谱柱方面的研究和采购、合乎本身工作！
色谱柱温和检测器温度 还有进样口襯管维护 :去活衬管／惰性。。有些离" center"?减少分解。做验证需要做有关的一些内容在采用/所有其它产品的—都采用哪个规范根据ICH和国内药典进行。
我把开发的顶空GC 方法列入文章中：平衡温度具体时间还得根据样品溶解度

重新回答：是的所以可能通俗但需要修订我会删除避免影响文章结果下面用更简约定稿给提出实际出文章可以